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        飼料添加劑穩定性試驗指南(試行)

        • 發布時間:2011-11-19
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        飼料添加劑的穩定性是指飼料添加劑保持其物理、化學、生物學和微生物學性質的能力。穩定性試驗的目的是考察飼料添加劑的性質在溫度、濕度、光照等條件的影響下隨時間變化的規律,為飼料添加劑的生產、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學依據,以確保上市飼料添加劑安全有效。
        穩定性試驗是飼料添加劑質量控制研究的主要內容之一,與飼料添加劑質量研究和質量標準的建立緊密相關。穩定性試驗具有階段性特點,貫穿飼料添加劑研究與開發的全過程,上市后還應繼續進行穩定性研究。
        本指南為一般性原則,具體的試驗設計和評價應具體問題具體分析。
        一、產品分類
        為了便于理解和敘述飼料添加劑的穩定性試驗,將飼料添加劑分為飼料添加劑Ⅰ類產品和飼料添加劑Ⅱ類產品。
        飼料添加劑(Ⅰ類)產品包括:
        1.利用微生物發酵、化學和物理方法直接生產的飼料添加劑產品。
        2.在原料生產工藝中同時得到兩種或兩種以上混合成分的產品,如維生素A/D3。
        3.在單一微生物發酵工藝中同時產生兩種或兩種以上的酶,經加工生產的穩定的復合酶制劑。
        4.在單一培養工藝中可共同生長的兩種或兩種以上微生物菌種,經加工生產的穩定的復合微生物制劑。
        飼料添加劑(Ⅱ類)產品包括:
        1.通過改變飼料添加劑(Ⅰ類)產品濃度而生成的飼料添加劑產品。
        2.將飼料級氨基酸、酶制劑、微生物添加劑、抗氧化劑、防腐劑、電解質平衡劑、著色劑、調味劑或香料等同一類多品種飼料添加劑混合配制的飼料添加劑產品。
        3.通過對飼料添加劑(Ⅰ類)產品進行精制、脫水、包被等工藝處理而生成的飼料添加劑產品。
        二、穩定性試驗設計的要點 
        穩定性試驗的設計應根據不同的試驗目的,結合飼料添加劑的理化性質、產品類別和具體的工藝條件等進行。
        (一)樣品的準備
        1.樣品的批次和規模
        一般地,影響因素試驗(配合飼料制粒試驗除外)采用一批樣品進行,配合飼料制粒試驗、加速試驗和長期試驗采用三批樣品進行。
        供穩定性試驗的樣品應從以一定規模生產的批量產品中抽取,以能夠代表規模生產條件下的產品質量。飼料添加劑Ⅰ類產品的生產工藝路線、方法、步驟應與生產規模一致;飼料添加劑Ⅱ類產品的配方、制備工藝也應與生產規模一致。
        穩定性試驗中,飼料添加劑的批量應達到中試規模的要求。特殊品種、特殊類型所需數量,視具體情況而定。
        2.包裝及處置條件
        穩定性試驗要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進行,處置條件的設置應充分考慮到飼料添加劑在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環境因素。
        飼料添加劑Ⅰ類產品應在影響因素試驗結果基礎上選擇合適的包裝。加速試驗和長期試驗中的包裝應與擬上市包裝一致。如果擬上市產品包裝過大,不方便試驗,也可采用模擬小包裝,所用材料和封裝條件應與大包裝一致。
        穩定性試驗中應對各項試驗條件要求的環境參數進行控制和監測。
        3.樣品的采集
        樣品的采集可參照GB/T 14699.1《飼料采樣》的規定進行。對于影響因素試驗,采集的樣品量應滿足完成一次所有考察項目的檢驗需要。對于加速試驗和長期試驗,每個批次采集的份數應滿足完成各個考察時間點檢驗的需要,每份樣品量同影響因素試驗。 
        (二)考察時間點
        由于穩定性試驗目的是考察飼料添加劑質量隨時間變化的規律,因此試驗中一般需要設置多個時間點考察樣品的質量變化。
        考察時間點應基于對飼料添加劑性質的認識、穩定性趨勢評價的要求而設置。如長期試驗中,總體考察時間應涵蓋所預期的有效期,中間取樣點的設置要考慮飼料添加劑的穩定性特點和類型特點。對某些環境因素敏感的飼料添加劑,應適當增加考察時間點。
        (三)考察項目
        穩定性試驗的考察項目應選擇在飼料添加劑保存期間易于變化、并可能影響飼料添加劑質量、安全性和有效性的項目,以便客觀、全面地反映飼料添加劑的穩定性。根據飼料添加劑特點和質量控制的要求,盡量選取能靈敏反映飼料添加劑穩定性的指標。
        飼料添加劑根據物理性狀大體可分為固體和液體兩類。乳狀飼料添加劑可參照液體飼料添加劑的考察項目進行考察。一般地,考察項目可分為物理、化學、生物學和微生物學等幾個方面。具體考察項目設置可以參考表1。            
        表1 建議飼料添加劑穩定性試驗考察的項目

        類別
        建議考察項目
        固體產品
        性狀、色澤、外觀、主成份含量、水分以及根據所含組分或成分特性和要求設置的考察項目。
        液體產品
        性狀、色澤、外觀、含量、 pH 值、澄清度、混懸度以及根據所含組分或成分特性和要求設置的考察項目。

        穩定性研究中如樣品發生了顯著變化,則應改變條件再進行試驗。一般來說,飼料添加劑Ⅰ類產品的“顯著變化”應包括:
        1.性狀,如顏色、熔點、溶解度、比旋度超出標準規定,晶型、水分等超出標準規定。
        2.主成份含量測定值超出標準規定,或者不能達到生物學或者微生物學的效價指標。
        3.結晶水發生變化。
        4.有害微生物或生物毒素等指標超出標準規定。
        5.pH值超出標準規定。
        一般來說,飼料添加劑Ⅱ類產品的“顯著變化”應包括:
        1.含量測定發生5%的變化(特殊情況應加以說明);或者不能達到生物學或者微生物學的效價指標。
        2.性狀、物理性質以及特殊類別的功能性試驗(如顏色、相分離、再混懸能力、結塊、硬度等)超出標準規定。
        3.有害微生物或生物毒素等指標超出標準規定。
        4.pH值超出標準規定。
        (四)分析方法
        評價指標所采用的分析方法應經過充分的驗證,能滿足試驗的要求,具有一定的專屬性、準確性、重現性、靈敏度和精密度。
        三、穩定性試驗方法和要求
        根據研究目的不同,穩定性試驗方法分為影響因素試驗、加速試驗、長期試驗和上市后的穩定性考察。
        飼料添加劑Ⅰ類產品需要進行影響因素試驗、加速試驗和長期試驗;飼料添加劑Ⅱ類產品需要進行加速試驗和長期試驗,必要時,應進行部分影響因素試驗。在進行飼料添加劑Ⅱ類產品穩定性試驗之前,應先查閱飼料添加劑Ⅱ類產品所涉及的各組成成分穩定性的有關資料,尤其是溫度、濕度、光照等對飼料添加劑Ⅱ類產品各組成成分穩定性的影響,在此基礎上再進行試驗。如果飼料添加劑Ⅱ類產品所涉及的各組成成分沒有穩定性資料,應進行影響因素試驗。一般情況下,加速試驗應達到6個月以上,長期試驗應達到18個月以上。
        在飼料添加劑通過審批獲準上市后,還應進行上市后的穩定性考察。
        (一)影響因素試驗
        影響因素試驗是在劇烈條件下進行的,目的是了解影響穩定性的因素及其影響程度,為飼料添加劑產品的工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定以及是否適合于配合飼料濕熱調質、制粒等熱加工提供依據;同時為加速試驗和長期試驗應采用的溫度和濕度等條件提供依據,還可為分析方法的選擇提供依據。 
        影響因素試驗一般包括高溫、高濕、光照試驗和配合飼料制粒試驗。一般將供試品置于適宜的容器中(如稱量瓶或培養皿),攤成≤5mm厚的薄層,結構疏松的供試品攤成≤10mm厚的薄層進行試驗。如試驗結果不明確,應加試兩個批次的樣品。
        1.高溫試驗
        供試品置于密封潔凈容器中,在60℃條件下放置10天,于第0天、第5天和第10天取樣,檢測有關指標。如供試品發生顯著變化,則在40℃下同法進行試驗。如60℃無顯著變化,則不必進行40℃試驗。
        2.高濕試驗
        供試品置恒濕密閉容器中,于25℃、RH90%±5%條件下放置10天,于第0天、第5天和第10天取樣檢測。檢測項目應包括吸濕增重項。若吸濕增重5%以上,則應在25℃、RH75%±5%下同法進行試驗;若吸濕增重5%以下,且其他考察項目符合要求,則不再進行此項試驗。
        液體飼料添加劑可不進行此項試驗。
        恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現。根據不同的濕度要求,選擇NaCl飽和溶液(15.5℃~60℃,RH75%±1%)或KNO3飽和溶液(25℃,RH90%)。
        3.光照試驗
        供試品置于光照箱或其它適宜的光照容器內,于照度4500Lx±500Lx條件下放置10天,于第0天、第5天和第10天取樣檢測。對于光敏感而要求避光保存的飼料添加劑,可不進行此項試驗。
        以上為影響因素穩定性研究的一般要求。根據飼料添加劑的性質必要時可以設計其他試驗,如考察pH值、氧、低溫等因素對飼料添加劑穩定性的影響。
        4.配合飼料制粒試驗
        將供試品于混合機上按比例加入粉狀配合飼料中混合均勻,在飼料制粒機中調質、制粒,調質器內試驗飼料的出機溫度應達到85℃±5℃,調質后水分含量在16%-17%,經制粒機擠壓、切割制成顆粒,于冷卻器下取樣,測定供試樣品中試驗添加劑的檢測指標。同時應記錄所用壓??讖胶湍?椎拈L徑比、出壓模顆粒飼料的溫度等。
        (二)加速試驗
        加速試驗是在超常條件下進行的,目的是通過加快市售包裝中飼料添加劑的化學或物理性質變化速度來考察其穩定性,對飼料添加劑在運輸、保存過程中可能會遇到的短暫超常條件下的穩定性進行模擬考察,并初步預測樣品在規定的貯存條件下的長期穩定性。
        加速試驗一般取擬上市包裝的三批樣品進行,建議在比長期試驗放置溫度至少高15℃的條件下進行。一般可選擇40℃±2℃、RH75%±5%條件下進行6個月試驗。在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測考察指標。如在6個月內供試品經檢測不符合質量標準要求或發生顯著變化,則應在中間條件30℃±2℃、RH65%±5%同法進行6個月試驗。
        在對采用不可透過性包裝的含有水性介質的飼料添加劑,如液體或乳狀飼料添加劑等的穩定性試驗中可不要求相對濕度。對采用半通透性的容器包裝的飼料添加劑,如塑料軟袋裝、塑料瓶裝的液體飼料添加劑,加速試驗應在40℃±2℃、RH20%±5%的條件下進行。
        對溫度敏感的飼料添加劑(需在冰箱中4℃-8℃冷藏保存)的加速試驗可在25℃±2℃、RH60%±5%條件下同法進行。需要冷凍保存的飼料添加劑可不進行加速試驗。
        (三)長期試驗
        長期試驗是在上市飼料添加劑規定的貯存條件下進行,目的是考察其在運輸、貯存、使用過程中的穩定性,能直接地反映飼料添加劑穩定性特征,是確定有效期和貯存條件的最終依據。
        取三批樣品在25℃±2℃、RH60%±10%條件進行試驗,取樣時間點在第一年一般為每3個月末一次,第二年每6個月末一次,以后每年末一次。
        對溫度敏感的飼料添加劑,其長期試驗可在6℃±2℃條件下進行試驗;對采用半通透性的容器包裝的飼料添加劑,長期試驗應在25℃±2℃、RH40%±10%的條件下進行,取樣時間同上。
        (四)飼料添加劑上市后的穩定性考察
        飼料添加劑在審批階段進行的穩定性試驗,一般并不是實際生產產品的穩定性,具有一定的局限性。在飼料添加劑獲準生產上市后,應采用實際規模生產的飼料添加劑繼續進行長期試驗。根據繼續進行的穩定性試驗的結果,對包裝、貯存條件和有效期進行進一步的確認。
        飼料添加劑在獲得上市批準后,可能會因各種原因而申請對制備工藝、配方組成、規格、包裝材料等進行變更,一般應進行相應的穩定性試驗,以考察變更后飼料添加劑的穩定性趨勢,并與變更前的穩定性試驗資料進行對比,以評價變更的合理性。
        四、穩定性試驗的結果
        通過對影響因素試驗、加速試驗、長期試驗獲得的飼料添加劑穩定性信息進行系統的分析,確定飼料添加劑的貯存條件、包裝材料/容器和有效期。
        (一)貯存條件的確定
        應綜合影響因素試驗、加速試驗和長期試驗的結果,同時結合飼料添加劑在流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析。選定的貯存條件應采用規范術語描述。
        (二)包裝材料/容器的確定
        一般先根據影響因素試驗結果,初步確定包裝材料和容器,結合加速試驗和長期試驗的穩定性研究的結果,進一步驗證采用的包裝材料和容器的合理性。
        (三)有效期的確定
        飼料添加劑的有效期應綜合加速試驗和長期試驗的結果,進行適當的統計分析得到,最終有效期的確定一般以長期試驗的結果來確定。
        由于試驗數據的分散性,一般應按95%可信限進行統計分析,得出合理的有效期。如三批統計分析結果差別較小,則取其平均值為有效期;如差別較大,則取其最短的為有效期。若數據表明測定結果變化很小,提示飼料添加劑是很穩定的,則可以不做統計分析。
        五、名詞解釋
        有效期:在規定的貯存條件下放置,能保證飼料添加劑質量符合注冊質量標準要求的期限。
        批次:指按相同的生產工藝在一次生產過程中生產的一定數量的飼料添加劑,其產品質量具有均一性。
        上市包裝:上市銷售飼料添加劑的內包裝和其他層次包裝的總稱。
        六、參考文獻
        [1] ICH. Guidance for Industry Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products[Z]. 2003.
        [2] Food and Drug Administration, USA. Guidance for Industry Stability Testing of New Veterinary Drug Substances and Medicinal Products (Revision) VICH GL3(R) [Z]. 2007.
        [3] Food and Drug Administration, USA. Guidance for Industry Stablity Testing for medicted Premixe VICH GL8[Z]. 2000.
        [4] ICH. Q1C Stability Testing for New Dosage Forms. 1996.
        [5] ICH. Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products. 1997.
        [6] 中華人民共和國農業部. 獸藥穩定性試驗指導原則[Z].中國獸藥藥典.2005 .
        [7] 中華人民共和國衛生部. 原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則[Z].中國藥典.2005.
        [8] 國家食品藥品監督管理局. 中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則.[Z].GPH5-1.2006.
        [9] 國家食品藥品監督管理局. 化學藥物穩定性研究技術指導原則[H].GPH6-1.2005.
        [10] Daniel LIU. 藥物穩定性實驗方案設計研究的國際化規范[J].中國藥科大學學報.2005.36(3):284-288.
        [11] 陳振生,王慶喜. ICH最新動向. 中國醫藥導刊. 2007. vol9(1):78.
        [12] 中華人民共和國國務院. 國務院令第327號飼料添加劑管理條例[Z]. 2001.
        [13] 中華人民共和國農業部. 飼料行政許可申報材料要求[Z].中華人民共和國農業部公告第611號.2006
        七、附錄
        (一)國際氣候帶
        穩定性長期試驗所采用的一般條件是根據國際氣候帶制定的。將全球分為I、II、III、IV四個國際氣候帶,溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯;亞熱帶有美國、日本、西歐(葡萄牙-希臘);干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹;濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。
        具體條件見下表1:
        表1 不同氣候帶的溫濕度
        氣候帶
        計算數據
        推算數據
        溫度
        MKT
        濕度
        溫度
        濕度
        I 溫帶
        20.0
        20.0
        42
        21
        45
        II 地中海氣候,亞熱帶
        21.6
        22.0
        52
        25
        60
        III 干熱帶
        26.4
        27.9
        35
        30
        25
        IV 濕熱帶
        26.7
        27.4
        76
        30
        70
        ①記錄溫度;②平均熱力學溫度
        在這四種氣候帶中,對于飼料添加劑的質量保證而言,條件最苛刻的是第四種氣候帶,即高溫又高濕的環境。中國總體來說屬于亞熱帶,推薦長期試驗采用溫度濕度條件為:25℃±2℃,60%RH±10%RH。
        (二)穩定性試驗報告的一般內容
        一般地,穩定性試驗部分的申報資料應包括以下內容:
        1.供試飼料添加劑的品名、規格、劑型、批號、生產者、原料來源、生產日期和試驗開始時間。并應明確給出穩定性考察中各個批次飼料添加劑的批產量。
        2.各穩定性試驗的條件,如溫度、光照強度、相對濕度、容器等。應明確包裝/密封系統的性狀,如包材類型、形狀和顏色等。
        3.穩定性試驗中各質量檢測方法和指標的限度要求。
        4.在穩定性試驗起始和試驗中間的各個取樣點獲得的實際分析數據,一般應以表格的方式提交,并附相應的圖示;利用儀器給出的圖譜進行含量測定的還應附測試圖譜。
        5.檢測的結果應如實申報數據,不宜采用“符合要求”等表述。檢測結果應用含有效成分標示量的百分數表述,并給出其與開始時間的檢測結果的百分比。如果在某個時間點進行了多次檢測,應提供所有的檢測結果及其相對標準偏差(RSD)。
        6.應對試驗結果進行分析并得出初步的結論。
         
         

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        飼料添加劑穩定性試驗指南(試行)

        飼料添加劑的穩定性是指飼料添加劑保持其物理、化學、生物學和微生物學性質的能力。穩定性試驗的目的是考察飼料添加劑的性質在溫度、濕度、光照等條件的影響下隨時間變化的規律,為飼料添加劑的生產、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學依據,以確保上市飼料添加劑安全有效。
        穩定性試驗是飼料添加劑質量控制研究的主要內容之一,與飼料添加劑質量研究和質量標準的建立緊密相關。穩定性試驗具有階段性特點,貫穿飼料添加劑研究與開發的全過程,上市后還應繼續進行穩定性研究。
        本指南為一般性原則,具體的試驗設計和評價應具體問題具體分析。
        一、產品分類
        為了便于理解和敘述飼料添加劑的穩定性試驗,將飼料添加劑分為飼料添加劑Ⅰ類產品和飼料添加劑Ⅱ類產品。
        飼料添加劑(Ⅰ類)產品包括:
        1.利用微生物發酵、化學和物理方法直接生產的飼料添加劑產品。
        2.在原料生產工藝中同時得到兩種或兩種以上混合成分的產品,如維生素A/D3。
        3.在單一微生物發酵工藝中同時產生兩種或兩種以上的酶,經加工生產的穩定的復合酶制劑。
        4.在單一培養工藝中可共同生長的兩種或兩種以上微生物菌種,經加工生產的穩定的復合微生物制劑。
        飼料添加劑(Ⅱ類)產品包括:
        1.通過改變飼料添加劑(Ⅰ類)產品濃度而生成的飼料添加劑產品。
        2.將飼料級氨基酸、酶制劑、微生物添加劑、抗氧化劑、防腐劑、電解質平衡劑、著色劑、調味劑或香料等同一類多品種飼料添加劑混合配制的飼料添加劑產品。
        3.通過對飼料添加劑(Ⅰ類)產品進行精制、脫水、包被等工藝處理而生成的飼料添加劑產品。
        二、穩定性試驗設計的要點 
        穩定性試驗的設計應根據不同的試驗目的,結合飼料添加劑的理化性質、產品類別和具體的工藝條件等進行。
        (一)樣品的準備
        1.樣品的批次和規模
        一般地,影響因素試驗(配合飼料制粒試驗除外)采用一批樣品進行,配合飼料制粒試驗、加速試驗和長期試驗采用三批樣品進行。
        供穩定性試驗的樣品應從以一定規模生產的批量產品中抽取,以能夠代表規模生產條件下的產品質量。飼料添加劑Ⅰ類產品的生產工藝路線、方法、步驟應與生產規模一致;飼料添加劑Ⅱ類產品的配方、制備工藝也應與生產規模一致。
        穩定性試驗中,飼料添加劑的批量應達到中試規模的要求。特殊品種、特殊類型所需數量,視具體情況而定。
        2.包裝及處置條件
        穩定性試驗要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進行,處置條件的設置應充分考慮到飼料添加劑在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環境因素。
        飼料添加劑Ⅰ類產品應在影響因素試驗結果基礎上選擇合適的包裝。加速試驗和長期試驗中的包裝應與擬上市包裝一致。如果擬上市產品包裝過大,不方便試驗,也可采用模擬小包裝,所用材料和封裝條件應與大包裝一致。
        穩定性試驗中應對各項試驗條件要求的環境參數進行控制和監測。
        3.樣品的采集
        樣品的采集可參照GB/T 14699.1《飼料采樣》的規定進行。對于影響因素試驗,采集的樣品量應滿足完成一次所有考察項目的檢驗需要。對于加速試驗和長期試驗,每個批次采集的份數應滿足完成各個考察時間點檢驗的需要,每份樣品量同影響因素試驗。 
        (二)考察時間點
        由于穩定性試驗目的是考察飼料添加劑質量隨時間變化的規律,因此試驗中一般需要設置多個時間點考察樣品的質量變化。
        考察時間點應基于對飼料添加劑性質的認識、穩定性趨勢評價的要求而設置。如長期試驗中,總體考察時間應涵蓋所預期的有效期,中間取樣點的設置要考慮飼料添加劑的穩定性特點和類型特點。對某些環境因素敏感的飼料添加劑,應適當增加考察時間點。
        (三)考察項目
        穩定性試驗的考察項目應選擇在飼料添加劑保存期間易于變化、并可能影響飼料添加劑質量、安全性和有效性的項目,以便客觀、全面地反映飼料添加劑的穩定性。根據飼料添加劑特點和質量控制的要求,盡量選取能靈敏反映飼料添加劑穩定性的指標。
        飼料添加劑根據物理性狀大體可分為固體和液體兩類。乳狀飼料添加劑可參照液體飼料添加劑的考察項目進行考察。一般地,考察項目可分為物理、化學、生物學和微生物學等幾個方面。具體考察項目設置可以參考表1。            
        表1 建議飼料添加劑穩定性試驗考察的項目

        類別
        建議考察項目
        固體產品
        性狀、色澤、外觀、主成份含量、水分以及根據所含組分或成分特性和要求設置的考察項目。
        液體產品
        性狀、色澤、外觀、含量、 pH 值、澄清度、混懸度以及根據所含組分或成分特性和要求設置的考察項目。

        穩定性研究中如樣品發生了顯著變化,則應改變條件再進行試驗。一般來說,飼料添加劑Ⅰ類產品的“顯著變化”應包括:
        1.性狀,如顏色、熔點、溶解度、比旋度超出標準規定,晶型、水分等超出標準規定。
        2.主成份含量測定值超出標準規定,或者不能達到生物學或者微生物學的效價指標。
        3.結晶水發生變化。
        4.有害微生物或生物毒素等指標超出標準規定。
        5.pH值超出標準規定。
        一般來說,飼料添加劑Ⅱ類產品的“顯著變化”應包括:
        1.含量測定發生5%的變化(特殊情況應加以說明);或者不能達到生物學或者微生物學的效價指標。
        2.性狀、物理性質以及特殊類別的功能性試驗(如顏色、相分離、再混懸能力、結塊、硬度等)超出標準規定。
        3.有害微生物或生物毒素等指標超出標準規定。
        4.pH值超出標準規定。
        (四)分析方法
        評價指標所采用的分析方法應經過充分的驗證,能滿足試驗的要求,具有一定的專屬性、準確性、重現性、靈敏度和精密度。
        三、穩定性試驗方法和要求
        根據研究目的不同,穩定性試驗方法分為影響因素試驗、加速試驗、長期試驗和上市后的穩定性考察。
        飼料添加劑Ⅰ類產品需要進行影響因素試驗、加速試驗和長期試驗;飼料添加劑Ⅱ類產品需要進行加速試驗和長期試驗,必要時,應進行部分影響因素試驗。在進行飼料添加劑Ⅱ類產品穩定性試驗之前,應先查閱飼料添加劑Ⅱ類產品所涉及的各組成成分穩定性的有關資料,尤其是溫度、濕度、光照等對飼料添加劑Ⅱ類產品各組成成分穩定性的影響,在此基礎上再進行試驗。如果飼料添加劑Ⅱ類產品所涉及的各組成成分沒有穩定性資料,應進行影響因素試驗。一般情況下,加速試驗應達到6個月以上,長期試驗應達到18個月以上。
        在飼料添加劑通過審批獲準上市后,還應進行上市后的穩定性考察。
        (一)影響因素試驗
        影響因素試驗是在劇烈條件下進行的,目的是了解影響穩定性的因素及其影響程度,為飼料添加劑產品的工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定以及是否適合于配合飼料濕熱調質、制粒等熱加工提供依據;同時為加速試驗和長期試驗應采用的溫度和濕度等條件提供依據,還可為分析方法的選擇提供依據。 
        影響因素試驗一般包括高溫、高濕、光照試驗和配合飼料制粒試驗。一般將供試品置于適宜的容器中(如稱量瓶或培養皿),攤成≤5mm厚的薄層,結構疏松的供試品攤成≤10mm厚的薄層進行試驗。如試驗結果不明確,應加試兩個批次的樣品。
        1.高溫試驗
        供試品置于密封潔凈容器中,在60℃條件下放置10天,于第0天、第5天和第10天取樣,檢測有關指標。如供試品發生顯著變化,則在40℃下同法進行試驗。如60℃無顯著變化,則不必進行40℃試驗。
        2.高濕試驗
        供試品置恒濕密閉容器中,于25℃、RH90%±5%條件下放置10天,于第0天、第5天和第10天取樣檢測。檢測項目應包括吸濕增重項。若吸濕增重5%以上,則應在25℃、RH75%±5%下同法進行試驗;若吸濕增重5%以下,且其他考察項目符合要求,則不再進行此項試驗。
        液體飼料添加劑可不進行此項試驗。
        恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現。根據不同的濕度要求,選擇NaCl飽和溶液(15.5℃~60℃,RH75%±1%)或KNO3飽和溶液(25℃,RH90%)。
        3.光照試驗
        供試品置于光照箱或其它適宜的光照容器內,于照度4500Lx±500Lx條件下放置10天,于第0天、第5天和第10天取樣檢測。對于光敏感而要求避光保存的飼料添加劑,可不進行此項試驗。
        以上為影響因素穩定性研究的一般要求。根據飼料添加劑的性質必要時可以設計其他試驗,如考察pH值、氧、低溫等因素對飼料添加劑穩定性的影響。
        4.配合飼料制粒試驗
        將供試品于混合機上按比例加入粉狀配合飼料中混合均勻,在飼料制粒機中調質、制粒,調質器內試驗飼料的出機溫度應達到85℃±5℃,調質后水分含量在16%-17%,經制粒機擠壓、切割制成顆粒,于冷卻器下取樣,測定供試樣品中試驗添加劑的檢測指標。同時應記錄所用壓??讖胶湍?椎拈L徑比、出壓模顆粒飼料的溫度等。
        (二)加速試驗
        加速試驗是在超常條件下進行的,目的是通過加快市售包裝中飼料添加劑的化學或物理性質變化速度來考察其穩定性,對飼料添加劑在運輸、保存過程中可能會遇到的短暫超常條件下的穩定性進行模擬考察,并初步預測樣品在規定的貯存條件下的長期穩定性。
        加速試驗一般取擬上市包裝的三批樣品進行,建議在比長期試驗放置溫度至少高15℃的條件下進行。一般可選擇40℃±2℃、RH75%±5%條件下進行6個月試驗。在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測考察指標。如在6個月內供試品經檢測不符合質量標準要求或發生顯著變化,則應在中間條件30℃±2℃、RH65%±5%同法進行6個月試驗。
        在對采用不可透過性包裝的含有水性介質的飼料添加劑,如液體或乳狀飼料添加劑等的穩定性試驗中可不要求相對濕度。對采用半通透性的容器包裝的飼料添加劑,如塑料軟袋裝、塑料瓶裝的液體飼料添加劑,加速試驗應在40℃±2℃、RH20%±5%的條件下進行。
        對溫度敏感的飼料添加劑(需在冰箱中4℃-8℃冷藏保存)的加速試驗可在25℃±2℃、RH60%±5%條件下同法進行。需要冷凍保存的飼料添加劑可不進行加速試驗。
        (三)長期試驗
        長期試驗是在上市飼料添加劑規定的貯存條件下進行,目的是考察其在運輸、貯存、使用過程中的穩定性,能直接地反映飼料添加劑穩定性特征,是確定有效期和貯存條件的最終依據。
        取三批樣品在25℃±2℃、RH60%±10%條件進行試驗,取樣時間點在第一年一般為每3個月末一次,第二年每6個月末一次,以后每年末一次。
        對溫度敏感的飼料添加劑,其長期試驗可在6℃±2℃條件下進行試驗;對采用半通透性的容器包裝的飼料添加劑,長期試驗應在25℃±2℃、RH40%±10%的條件下進行,取樣時間同上。
        (四)飼料添加劑上市后的穩定性考察
        飼料添加劑在審批階段進行的穩定性試驗,一般并不是實際生產產品的穩定性,具有一定的局限性。在飼料添加劑獲準生產上市后,應采用實際規模生產的飼料添加劑繼續進行長期試驗。根據繼續進行的穩定性試驗的結果,對包裝、貯存條件和有效期進行進一步的確認。
        飼料添加劑在獲得上市批準后,可能會因各種原因而申請對制備工藝、配方組成、規格、包裝材料等進行變更,一般應進行相應的穩定性試驗,以考察變更后飼料添加劑的穩定性趨勢,并與變更前的穩定性試驗資料進行對比,以評價變更的合理性。
        四、穩定性試驗的結果
        通過對影響因素試驗、加速試驗、長期試驗獲得的飼料添加劑穩定性信息進行系統的分析,確定飼料添加劑的貯存條件、包裝材料/容器和有效期。
        (一)貯存條件的確定
        應綜合影響因素試驗、加速試驗和長期試驗的結果,同時結合飼料添加劑在流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析。選定的貯存條件應采用規范術語描述。
        (二)包裝材料/容器的確定
        一般先根據影響因素試驗結果,初步確定包裝材料和容器,結合加速試驗和長期試驗的穩定性研究的結果,進一步驗證采用的包裝材料和容器的合理性。
        (三)有效期的確定
        飼料添加劑的有效期應綜合加速試驗和長期試驗的結果,進行適當的統計分析得到,最終有效期的確定一般以長期試驗的結果來確定。
        由于試驗數據的分散性,一般應按95%可信限進行統計分析,得出合理的有效期。如三批統計分析結果差別較小,則取其平均值為有效期;如差別較大,則取其最短的為有效期。若數據表明測定結果變化很小,提示飼料添加劑是很穩定的,則可以不做統計分析。
        五、名詞解釋
        有效期:在規定的貯存條件下放置,能保證飼料添加劑質量符合注冊質量標準要求的期限。
        批次:指按相同的生產工藝在一次生產過程中生產的一定數量的飼料添加劑,其產品質量具有均一性。
        上市包裝:上市銷售飼料添加劑的內包裝和其他層次包裝的總稱。
        六、參考文獻
        [1] ICH. Guidance for Industry Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products[Z]. 2003.
        [2] Food and Drug Administration, USA. Guidance for Industry Stability Testing of New Veterinary Drug Substances and Medicinal Products (Revision) VICH GL3(R) [Z]. 2007.
        [3] Food and Drug Administration, USA. Guidance for Industry Stablity Testing for medicted Premixe VICH GL8[Z]. 2000.
        [4] ICH. Q1C Stability Testing for New Dosage Forms. 1996.
        [5] ICH. Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products. 1997.
        [6] 中華人民共和國農業部. 獸藥穩定性試驗指導原則[Z].中國獸藥藥典.2005 .
        [7] 中華人民共和國衛生部. 原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則[Z].中國藥典.2005.
        [8] 國家食品藥品監督管理局. 中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則.[Z].GPH5-1.2006.
        [9] 國家食品藥品監督管理局. 化學藥物穩定性研究技術指導原則[H].GPH6-1.2005.
        [10] Daniel LIU. 藥物穩定性實驗方案設計研究的國際化規范[J].中國藥科大學學報.2005.36(3):284-288.
        [11] 陳振生,王慶喜. ICH最新動向. 中國醫藥導刊. 2007. vol9(1):78.
        [12] 中華人民共和國國務院. 國務院令第327號飼料添加劑管理條例[Z]. 2001.
        [13] 中華人民共和國農業部. 飼料行政許可申報材料要求[Z].中華人民共和國農業部公告第611號.2006
        七、附錄
        (一)國際氣候帶
        穩定性長期試驗所采用的一般條件是根據國際氣候帶制定的。將全球分為I、II、III、IV四個國際氣候帶,溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯;亞熱帶有美國、日本、西歐(葡萄牙-希臘);干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹;濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。
        具體條件見下表1:
        表1 不同氣候帶的溫濕度
        氣候帶
        計算數據
        推算數據
        溫度
        MKT
        濕度
        溫度
        濕度
        I 溫帶
        20.0
        20.0
        42
        21
        45
        II 地中海氣候,亞熱帶
        21.6
        22.0
        52
        25
        60
        III 干熱帶
        26.4
        27.9
        35
        30
        25
        IV 濕熱帶
        26.7
        27.4
        76
        30
        70
        ①記錄溫度;②平均熱力學溫度
        在這四種氣候帶中,對于飼料添加劑的質量保證而言,條件最苛刻的是第四種氣候帶,即高溫又高濕的環境。中國總體來說屬于亞熱帶,推薦長期試驗采用溫度濕度條件為:25℃±2℃,60%RH±10%RH。
        (二)穩定性試驗報告的一般內容
        一般地,穩定性試驗部分的申報資料應包括以下內容:
        1.供試飼料添加劑的品名、規格、劑型、批號、生產者、原料來源、生產日期和試驗開始時間。并應明確給出穩定性考察中各個批次飼料添加劑的批產量。
        2.各穩定性試驗的條件,如溫度、光照強度、相對濕度、容器等。應明確包裝/密封系統的性狀,如包材類型、形狀和顏色等。
        3.穩定性試驗中各質量檢測方法和指標的限度要求。
        4.在穩定性試驗起始和試驗中間的各個取樣點獲得的實際分析數據,一般應以表格的方式提交,并附相應的圖示;利用儀器給出的圖譜進行含量測定的還應附測試圖譜。
        5.檢測的結果應如實申報數據,不宜采用“符合要求”等表述。檢測結果應用含有效成分標示量的百分數表述,并給出其與開始時間的檢測結果的百分比。如果在某個時間點進行了多次檢測,應提供所有的檢測結果及其相對標準偏差(RSD)。
        6.應對試驗結果進行分析并得出初步的結論。
         
         

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